Офтальмогенетика и травма. Перуанский М.А., МАКУЛА-2018, Ростов-на-Дону, Россия.
Чёртов перекрёсток травмы, наркоза и мушки (At the crossroads of trauma, anesthesia and the fruit fly).
Перуанский М.А. "Спич-релакс-1" на МАКУЛА 2018: VIII Всероссийский (и зарубежья) семинар ("круглые столы", кулуары и "подковёрье").
Читай Программу МАКУЛА-2018.
Тезисы доклада:
Травма - это ведущая причина смерти для людей моложе 44 лет, a черепно-мозговая травма (ЧМТ) часто приводит к смерти, продолжительному заболеванию и необратимым повреждениям мозговых функций.
В течение дней и недель, последовавших за тяжелой травмой, потерпевшие почти всегда проходят через операцию (а часто и многократным и длительным операциям) с воздействием общих анестетиков (ОА).
Влияние ОА на ход ЧМТ неизвестно, но оно вполне вероятно с учетом того, что ОА преимущественно нацелены на мозг, являются неселективными и вызывают изменения на геномном, протеомном, анатомическом, физиологическом и поведенческом уровнях, которые сохраняются и после их исчезновения из тела.
Как и другие взаимодействия между лекарственными средствами, последствия ОА в контексте ЧМТ формируются генетическим фоном и, следовательно, варьируются между индивидуумами.
Накопленные данные свидетельствуют о том, что ингаляционные общие анестетики (ИОА) могут быть связаны с долговременными осложнениями функции печени, с прогрессированием рака, а также со стойкими когнитивными нарушениями, с острой дисфункцией головного мозга и ускоренным прогрессированием деменции у лиц с риском.
Мы используем экспериментальный потенциал плодовых мух (Drosophila melanogаster) для исследования влияние воздействия ИОА на результаты тупой травмы с ЧМТ (тЧМТ) и выявления генетических факторов, модулирующих(симулирующих) токсичность ОА.
Наши опубликованные данные указывают на то, что употребление двух ИОА (изофлуран и севофлуран) эффективно и дифференцированно модулируют раннюю летальность после тЧМТ.
Наши результаты показывают, что:
1) мухи воспроизводят поведенческие эффекты ИОА наблюдаемые у людей, в том числе повышенную чувствительность к этим агентам при наличии митохондриальных мутаций;
2) генетический фон в фенотипически нормальных мухах сильно влияет на чувствительность к токсичности ИОА; и
3) клинически значимые факторы (концентрация кислорода, возраст и конкретный анестетик) по-разному влияют на токсичность.
Наша цель - проинформировать исследование травм в высших организмах о влиянии важных, но обычно игнорируемых переменных в экспериментах на травмы, а именно - анестетиков, возраста, пола и генетики.
Abstract:
The intersection of trauma, anesthesia and flies Trauma is the leading cause of death for people under the age of 44, and traumatic brain injury (TBI) is frequently the outcome-determining component for mortality, morbidity and long- term functional deficits.
During the days and weeks of critical illness following trauma, victims will almost invariably undergo surgery (and frequently multiple and long-lasting surgeries) with exposure to general anesthetics (GAs).
Whether GAs affect TBI outcomes is unknown, but it is quite plausible given the facts that GAs preferentially target the brain, are non-selective and cause changes on the genomic, proteomic, anatomic, physiologic and behavioral levels that persist beyond their elimination from the body.
Like other drug-disease interactions, the responses to GAs in the context of TBI are shaped by genetic background and hence vary between individuals.
Accumulating evidence suggests that VGAs may be linked to potentially long-lasting complications ranging from liver dysfunction and cancer progression to persistent cognitive impairment, transient acute brain dysfunction, and accelerated progression of dementia in individuals at risk.
We harness the experimental potential of fruit flies (Drosophila melanogaster) to investigate the impact of exposure to GAs on outcomes from blunt trauma with TBI (bTBI) and to identify genetic factors modulating GA toxicity. Our published data indicates that two volatile GAs in common clinical use (isoflurane and sevoflurane) potently and differentially modulate early mortality after bTBI.
Our results illustrate that:
1) flies recapitulate behavioral effects of VGAs in humans, including the increased sensitivity to these agents in the presence of mitochondrial mutations;
2) genetic background in phenotypically normal flies strongly influences the sensitivity to VGA toxicity; and
3) clinically relevant factors (oxygen concentration, age, and specific anesthetic agent) differentially affect toxicity.
Our goal is to inform trauma research in higher organisms on the effects of important but generally disregarded variables in trauma experiments namely anesthetics, age, sex and genetic background.
References:
1. FDA. < https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm554634.htm>
2. Katzenberger, R. J. et al. A Drosophila model of closed head traumatic brain injury. Proc Natl Acad Sci U S A 110, E4152-4159, doi:10.1073/pnas.1316895110 (2013).
3. Katzenberger, R. J. et al. Death following traumatic brain injury in Drosophila is associated with intestinal barrier dysfunction. eLife 4, doi:10.7554/eLife.04790 (2015).
4. Olufs, Z. P. G., Loewen, C. A., Ganetzky, B., Wassarman, D. A. & Perouansky, M. Genetic variability affects absolute and relative potencies and kinetics of the anesthetics isoflurane and sevoflurane in Drosophila melanogaster. Sci Rep 8, 2348, doi:10.1038/s41598-018-20720-7 (2018).
5. Fischer, J. A., Olufs, Z. P. G., Katzenberger, R. J., Wassarman, D. A. & Perouansky, M. Anesthetics Influence Mortality in a Drosophila Model of Blunt Trauma With Traumatic Brain Injury. Anesth Analg, doi:10.1213/ANE.0000000000002906 (2018).
Материал для публикации на портале Орган зрения любезно предоставил Перуанский Михаил Александрович.
Дрозофила, фруктовая мушка, Drosophilidae.
